ANTI HISTAMIN

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIFITAS OBAT ANTIHISTAMIN

A.           ANTIHISTAMIN 

Adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi resptor H1, H2, H3. Efek antihistamin buakan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin terutama bekerja dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan resptor khas. Berdasarkan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi (1) antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. (2) antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobtan penderita tukak lambung. (3) antagonis H3 sampai sekarng belum digunakan untuk pengobtan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan system kardiovaskuler.

Istilah antihistamin secara historis telah merujuk pada obat-obatan yang melawan kerja histamin pada reseptor H1 daripada reseptor H2. Perkembangan obat antihistamin dimulai lebih dari 5 dekade yang lalu dengan penemuan bahwa piperoxan mampu melindungi hewan dari kejang bronkial yang disebabkan oleh histamin. Temuan ini diikuti oleh sintesis sejumlah N-phenylethylenediamines dengan aktivitas antihistamin lebih unggul dari piperoxan. Studi aktivitas struktur tradisional lebih lanjut dalam seri ini yang sebagian besar didasarkan pada prinsip-prinsip isosterisme dan modifikasi kelompok fungsional menyebabkan pengantar pada tahun 1940an sampai 1970an dari berbagai antagonis H1 yang mengandung kerangka diarylalkylamine. Antagonis H1 ini, yang disebut sekarang sebagai generasi pertama atau antihistamin klasik, terkait secara struktural dan mencakup sejumlah eter aminoalkil, etilenadiamina, piperazin, propilamina, fenotiazin dan dibenzosiklohepten. Selain antagonisme reseptor H1, senyawa ini menampilkan berbagai kegiatan farmakologis lainnya yang berkontribusi terhadap aplikasi terapeutik dan reaksi yang merugikan. Baru-baru ini, sejumlah antihistamin generasi kedua atau "non-sedatif" telah dikembangkan dan diperkenalkan. Agen generasi kedua memiliki kemiripan struktural dengan agen generasi pertama, namun telah dimodifikasi agar lebih spesifik dalam tindakan dan terbatas pada profil distribusinya (DeRuiter, 2011).

 

1)             ANTAGONIS H1

Sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat.

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIFITAS ANTAGONIS H1

a)             Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1.

b)             Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier.

c)             Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif.

d)            Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A.

e)             Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1

f)              Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama

 

I)              TURUNAN ETER AMINO ALKIL

Antihistamin eter aminoalkil dicirikan oleh adanya bagian penghubung CHO (X) dan dua atau tiga rantai atom karbon sebagai bagian penghubung antara diariil utama dan gugus amino tersier. Clemastine dan diphenylpyraline (lihat struktur di bawah) berbeda dari pola struktur dasar ini dimana bagian nitrogen dasar dan paling tidak sebagian rantai karbon adalah bagian dari sistem cincin heterosiklik, dan ada tiga atom karbon antara atom oksigen dan nitrogen (DeRuiter, 2011).

             Diphenhydramine turunan diphenyl sederhana adalah anggota klinis pertama dari seri etanolamina dan berfungsi sebagai protoype. Selain tindakan antihistamin, diphenhy-dramine menunjukkan sifat antikolinergik, antiemetik, antitusif, dan sedatif. Diphenhydramine bukanlah antagonis H1 yang sangat aktif. Konversi ke garam amonium kuartener tidak mengubah tindakan antihistamin sangat banyak, namun meningkatkan aksi antikolinergik. Dimenhydrinate adalah garam diphenhydramine 8-chlorotheophyllinate (theoclate) dan direkomendasikan untuk mual mabuk perjalanan dan untuk hiperemesis gravidarum (mual kehamilan) (DeRuiter, 2011).

                  Penggantian salah satu cincin fenil diphenhydramine dengan gugus 2-piridil seperti pada hasil doxylamine dan carbinoxamine dalam aktivitas antihistamin tambahan 40 dan 2 kali lebih besar dari pada diphenhydramine. Doxylamine suksinin adalah hipnosis malam hari yang baik bila dibandingkan dengan secobarbital (DeRuiter, 2011).

Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2 

Hubungan struktur dan aktifitas

·                Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

·                Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik.

·                Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol

·                Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik.

·                Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.

·                Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.

·                Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.

·                Pipirinhidrinat.

II)           TURUNAN ETILENDIAMIN

Etilenadiamin termasuk antihistamin pertama yang berguna dan ditandai dengan adanya atom penghubung nitrogen (X) dan dua rantai atom karbon sebagai bagian penghubung antara rujukan utama di amino dan amino tersier seperti yang ditunjukkan di bawah ini. Semua senyawa dalam rangkaian ini adalah diarilethilenadiamina sederhana kecuali antazolin dimana amina terminal dan sebagian rantai karbon dimasukkan sebagai bagian dari sistem cincin imidazolin. Karena berbeda secara signifikan dalam profil farmakologinya, antazolin tidak selalu diklasifikasikan sebagai turunan etilenadiamin (DeRuiter, 2011).

Phenbenzamine adalah anggota klinis pertama yang berguna di kelas ini dan berfungsi sebagai prototip untuk pengembangan turunan yang lebih efektif. Penggantian bagian fenil dari phenbenzamine dengan sistem 2-piridil menghasilkan tripelennamin, penghambat reseptor histamin yang secara signifikan lebih efektif. Penggantian para methoxy (pyrilamine atau mepyramine), kloro (kloropiramat) atau bromo (bromtripelennamine) menghasilkan peningkatan aktivitas lebih lanjut (DeRuiter, 2011). Penggantian kelompok benzil tripelennamin dengan kelompok 2-tenilmetil diberikan methapyrilene, dan penggantian kelompok 2-piridil tripelennamine dengan bagian pirimidinil (bersama dengan substitusi p-metoksi) menghasilkan thonzylamine, keduanya berfungsi sebagai antagonis reseptor H1 yang potensial (DeRuiter, 2011).

 

Etilenadiamina juga menunjukkan frekuensi depresan sistem saraf pusat (sedasi) yang relatif tinggi dan efek samping gastrointestinal. Tindakan antikolinergik dan antiemetik dari senyawa ini relatif rendah dibandingkan kebanyakan antihistamin klasik lainnya. Antihistamin piperazin dan fenotiazin juga mengandung bagian etilenadiamina, namun agen ini dibahas secara terpisah karena menunjukkan sifat farmakologis yang berbeda secara signifikan.

 
Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin

·                Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

·                Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

·                Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

III)        TURUNAN PIPERAZIN

Piperazines atau cyclizines juga dapat dianggap sebagai turunan etilenadiamin atau etilenadiamina siklik (sikloksin), namun dalam seri ini, bagian penghubung (X) adalah kelompok CHN dan rantai karbon, fungsi amina terminal serta atom nitrogen yang menghubungkan kelompok adalah bagian dari bagian piperazine seperti yang ditunjukkan di bawah ini. Kedua atom nitrogen dalam senyawa ini bersifat alifatik dan dengan demikian menunjukkan dasar yang sebanding. Perbedaan struktural utama dalam rangkaian ini melibatkan sifat dari substituen cincin aromatik (H atau Cl) dan yang lebih penting, sifat substituen nitrogen piperazine terminal.

Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang.

 

Cyclize dan chlorcyclizine adalah N-methylpiperazines sederhana. Cyclizine HCl digunakan terutama pada profilaksis dan pengobatan penyakit perjalanan. Garam laktat (Cyclizine Lactate Injection) digunakan untuk injeksi intramuskular karena kelarutan air yang terbatas dari hidroklorida. Chlorcyclizine HCl memiliki tambahan substansi Cl Cl yang mengurangi aktivitas. Chlorcyclizine diindikasikan pada kelegaan simtomatik urtikaria, demam, dan kondisi alergi lainnya.

Meclizine HCl dan Buclizine HCl adalah piperazin tersubstitusi-N benzil. Meskipun merupakan antihistamin yang cukup ampuh, meclizine digunakan terutama sebagai antinausean dalam pencegahan dan pengobatan penyakit perjalanan dan dalam pengobatan mual dan muntah yang dikaitkan dengan penyakit vertigo dan radiasi. Buclizine Hydrochloride, sangat larut dalam lipid dan memiliki depresan sistem saraf pusat, antiemetik, dan antihistamin. Piperazines adalah antihistamin yang cukup kuat dengan kejadian kantuk yang lebih rendah. Aktivitas antihistamin tipe piperazin ditandai dengan onset yang lambat dan durasi kerja yang lama. Agen ini menunjukkan aktivitas antimuskarinal perifer dan pusat dan ini mungkin bertanggung jawab atas zona pemicu kemoterapi anti kanker (medullary chemoreceptor) dan efek antivertigo (stimulating vestibular stimulation). Jadi sebagai kelompok, agen ini mungkin lebih bermanfaat sebagai antiemetik dan antinausean dan dalam pengobatan mabuk perjalanan.

 

Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin

·                Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a.

·                Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.

·                Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alergi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

IV)        TURUNAN FENOTIAZIN

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut : propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin digunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang moderat sampai berat, seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan) serta psikosis akut dan kroniJt. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiemetik, simpatolitik atau antikolinergik. Turunan fenotiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat-obat sedatif-hipnotika, analgetika narkotik atau anestetika sistemik.

Penggunaan dosis tinggi menimbulkan efek samping berupa gejala ekstrapiramidal dengan efek seperti pada penyakit Parkinson. Penggunaan jangka panjangmenimbulkan hipotensi, agranulositosis, dermatitis, penyakit kuning, perubahan mata dan kulit selta sensitifterhadap cahaya. Contoh turunan fenotiazin yang terutama digunakan sebagai antipsikosis adalah promazin, klorpromazin, trifluoperazin, teoridazin, mesoridazin, perazin (Taxilan), butaperazin, flufenazin, asetofenazin dan carfenazin. Contoh turunan fenotiazin yang terutama digunakan sebagai antiemetik adalah proklorperazin dan perfenazin.

Promethazine, anggota induk dari seri ini, cukup kuat dengan standar sekarang dengan tindakan berkepanjangan dan efek samping obat penenang yang diucapkan. Selain tindakan antihistaminnya, obat ini bersifat antiemetik, anticholingeric dan sedating agent, dan secara signifikan mempotensiasi tindakan obat analgesik dan obat penenang. Anggota lain dari seri ini menampilkan profil farmakologis yang serupa dan dengan demikian dapat menyebabkan kantuk dan karenanya dapat mengganggu kemampuan untuk melakukan tugas yang memerlukan kewaspadaan. Juga pemberian minuman beralkohol bersamaan dan depresan sistem saraf pusat lainnya dengan fenotiazin harus dihindari. Secara umum, perpanjangan rantai samping dan substitusi kelompok lipofilik pada posisi 2 cincin aromatik menghasilkan senyawa dengan aktivitas antihistamin yang menurun dan peningkatan sifat psikoterapeutik. Enantiomer prometazin telah dipecahkan dan memiliki sifat antihistamin dan farmakologis serupa lainnya seperti yang dijelaskan di bawah ini. Hal ini berbeda dengan penelitian senyawa feniramin dan karbinoksamin dimana pusat kiral lebih dekat dengan ciri aromatik molekul. Asimetri tampaknya kurang berpengaruh pada aktivitas antihistamin ketika pusat kiral terletak di dekat nitrogen rantai samping bermuatan positif. Sementara data farmakokinetetik kecil tersedia untuk antihistamin fenotiazin, metabolisme prometazin analog struktural dekat telah dipelajari secara rinci. Senyawa ini mengalami mono dan di-N-dealkilasi, oksidasi sulfur, oksidasi aromatik pada posisi 3 untuk menghasilkan fenol dan oksidasi-N. Sejumlah metabolit ini, khususnya fenol, dapat menghasilkan konjugat glucuronide. Diharapkan antihistamin fenotiazin akan menampilkan profil metabolik yang serupa.

 

Struktur turunan fenotiazin dengan rantai samping aminoalkil dapat dilihat pada Tabel 48.

Hubungan struktur dan aktivitas

a)             Gugus pada R₂ dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF₃ akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyatajuga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH₃), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

b)             Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

c)             Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.

d)            Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

e)             Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

f)              Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.

g)             Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal.

h)             Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.

i)               Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer.

j)               Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat.

DAFTAR PUSTAKA

Siswandoyo dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal jilid 2. Jakarta : Airlangga.

1)      Bagaimana mekanisme kerja fenotiazin yang merupakan turunan antihistamin generasi 1 dapat berkhasiat sebagai antiemetik?
2)      Bagaimana mekanisme intoksikasi dari fenotiazin?
3)      Pada kasus penyalahgunaan fenotiazin, remaja menggunakan fenotiazin sebagai depressan, dan fenotiazin ini digolongkan tranquilizer mayor, bagaimana mekanisme kerja fenotiazin sehingga ketika disalahgunakan dapat berkhasiat sebagai neuroleptika (tranquilizer mayor)?